宁王朱宸濠企图谋反，王琼认为安庆地处要害，应当设军防卫，于是朝廷进升杨锐为代理都指挥佥事，守备其地。杨锐与知府张文锦修造战船，每日监督士兵操练水战。十四年(1519)六月十四日，朱宸濠发动叛乱。率军东下，焚烧彭泽、湖口、望江。二十七日，突然到达安庆城下，船只有五十余艘。杨锐、张文锦与指挥崔文、同知林有禄、通判何景、怀宁知县王诰等在江边抵御。不久，收兵入城，被叛军包围。杨锐、崔文驻军城西，张文锦、林有禄驻军城北，何景、王诰驻军城东南。城西尤属要冲。杨锐昼夜抗击，杀死叛贼二百余人，斩其间谍，叛军才稍往后退。
七月六日，叛贼全军赶到，号称十万，船舰相接六十余里。宸濠所乘的黄色舰，停泊于黄石矶，他亲自督战。贼军中的江西佥事潘鹏是安庆人，宸濠命他前去谕降。潘鹏叫来杨锐及张文锦，与他们谈话，众心颇为动摇。有一名在黄洲为官的人，以大义指责他，潘鹏惭愧而退。不久潘鹏又持伪檄而至，家僮看到后，很远就叫他，杨锐将家僮拦腰斩断示众。将要射击潘鹏时，潘鹏已逃走了，众心这才安定下来。叛贼大怒，围城数周，攻势更猛，杨锐等殊死而战。叛贼架起数十座云楼俯视城中，城中守军也造起飞楼射击贼军，并趁夜派人缒城而出焚烧贼楼。贼军又添置天梯，宽二丈，高于城，用木板掩盖起来，前后有门，伏兵其中，运来进逼城中。城上守军捆上芦苇沾上肥油，将其一端点着，当云梯稍一靠近便投下，顷刻之间全被烧尽，叛贼死了许多。当时军卫士兵不足百人，在城上的都是民兵。老弱妇女则送来饭菜。每人背运一、二块石头，数日之后便堆积如山。叛贼攻城，城上守兵或者投下石头，或者以沸汤浇下，叛贼总是受伤。杨锐等将信射到贼营，命其解散，有的叛贼便逃走了。于是，杨锐招募敢死队夜劫贼营。叛贼大受惊扰，到天明才稍微安定下来。宸濠羞愤交加，对其部下说道：“安庆都攻不下来，怎么能指望南都呢？”正巧又获悉伍文定等攻破南昌，于是便解围离去。崔文出城袭击，又击败之，十八日后城围解除。
捷报上奏，武宗大喜，提拔杨锐为参将，命其分守安徽池州、太州、宁国及九江、饶州、黄州。杨锐举荐郑岳、胡世宁，皇上马上召用他俩。世宗即位后，论功时，杨锐被提升为都督佥事，庇荫其子为世袭千户。杨锐又升为左军都督府佥书，改调南京右军都督府。他充任总兵官，镇守辽东。后又改督漕运，镇守淮安。嘉靖十年(1531)，杨锐被巡按御史李循义弹劾免职，一年后去世。
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