洪武三年(1370)，论功行赏被封为汝南侯，食禄九百石，给予世袭的凭证。四年，讨伐蜀地。五年，征讨甘肃。受命巡视山、陕、辽东城池。十四年，四川水尽源、通塔平、散毛诸洞的首领作乱，命令梅思祖为征南副将军，与江夏侯周德兴率兵讨伐平定了诸洞。十五年，再与傅友德平定云南，设置贵州都司，任命梅思祖担任都指挥使。不久担任云南布政司事，与平章潘元明共同守卫云南。
梅思祖善于安抚，使远方的百姓能安居乐业。就在这一年，梅思祖去世，赐葬于钟山之北。
梅思祖的儿子梅义，辽东都指挥使。二十三年，追究为胡惟庸同党，全家被杀。思祖的从子梅殷，为驸马都尉，另有传。
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