洪武元年(1368)，出兵攻占延平，活捉了陈友定。福建沿海得以全部平定。回到昌国，正遇海盗在兰秀山抢劫，于是剿平这股海盗。兼任率府副使，不久担任吴王左相兼佥大都督府事。二年，大将军平定陕西回来，吴祯与副将军冯胜驻守庆阳。三年，讨平沂州答山贼。任命为靖海将军，在海上练兵。这年冬天，封为靖海侯，食禄为一千五百石，给予世袭的凭证。与秦、晋二王教导金朝兴、汪兴祖，并专门辅佐二王，解除了都督府事的官职。
仇成戍守辽东，命令吴祯总管数万舟师，由登州供应粮饷。海道险远，他经营有方，军队的粮草充足，同时修固城池，练习士兵，全部收复辽海未归附的地方，使平章高家奴等人投降。因牵连被贬职为定辽卫指挥使，不久被召回。七年，海上有敌情，吴祯再次担任总兵官，同都督佥事於显统领江阴四卫的水师，出海追捕倭寇，到了琉球大洋，缴获敌兵船，把俘获物品呈献京师。从此吴祯常常往来在海道上，总理军务数年，海上无寇贼。
十一年奉诏出师定辽，患病，乘车回到京师。第二年去世，追封为海国公，谥号襄毅，他和吴良的肖像均放在功臣庙里。儿子吴忠继承侯位。二十三年，追究吴祯是胡惟庸同党，爵位被削去。
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