不久又加任侍中，封淮阳县子，充当西京留守。当时，秘书员外监郑普思阴谋以妖术造反，雍、岐两州妖党大发，苏腢拘捕郑普思进行审讯。郑普思的妻第五氏以鬼术得宠于韦庶人。在宫中常来常去，由此中宗特旨苏腢，命令释放郑普思。苏腢上言说郑普思以幻术惑众，罪不当赦。中宗到西京，苏腢又面陈郑普思兴妖造反的情况。尚书左仆射魏元忠上奏说“：苏腢忠厚长者，他能忠心诚恳到如此地步，希望陛下能理解他的处理。”这样，中宗才把郑普思流放到儋州，妖党才诛除。苏腢迁任吏部尚书，晋封淮阳县侯。
景龙三年(709)，苏腢调任尚书右仆射，代理宰相职务，晋封许国公。这年，皇上将在南郊举行大祀，祭天。国子祭酒祝钦明迎合韦庶人，建议请皇后为亚献，安乐公主为终献。苏腢认为这个建议非常错误，曾在皇上面前当面驳斥祝钦明，皇上虽然有所明悟，但终究听从了祝钦明的建议。大祭时，公卿大臣中初任职的人，按前例允许向皇上献食，名为“烧尾”。苏腢新任仆射却未去献食，后来，在宫廷侍宴，将作大匠宗晋卿说“：拜仆射之职，竟然不烧尾，难道是不高兴吗？”中宗默默不语。苏腢奏道“：臣听说宰相，主调和阴阳，代天来理顺万物，现在粮食价格上涨，百姓吃不饱，臣见守卫士兵已经有三天不得食了，臣太无用不称职，所以不敢烧尾。”这年六月，他与唐休王景一起被任命监修国史。
景龙四年(710)，中宗死了，秘不发丧，韦庶人召诸宰相及苏腢等十九人入宫中商议。开始，中宗遗书要韦庶人辅助少主管理政事，授安国相王太尉，来参谋辅政。中书令宗楚客对韦温说“：现在必须请皇太后临朝，应当停止相王辅政，况且皇太后与相王是叔嫂关系不便通问，很难为礼节，按理这样是完全不行的。”苏腢独正色反对这一意见，对宗楚客等说“：遗诏是先帝的意思，哪里可以更改！”宗楚客及韦温大怒，于是削去相王辅政而坚持这样做，同一月，韦庶人失败，相王即帝位，下诏：“尚书右仆射、代理宰相、监修国史、许国公苏腢，自从周旋在朝廷，处理国家大事，谋略策划很有成效，匡正辅佐，无顾无忌。近来先帝嘱托，先意昭明，但奸邪干扰动摇，内外危逼，而苏腢独申直言，来挫折阴谋诡计。况藩国僚属，殷切念记旧情，无德不报，苏腢可为尚书左仆射，其他官职如故。”
景云元年(710)，以年老多病转任太子少傅。这年十一月去世，赠司空、荆州大都督，谥号文贞。苏腢临终遗嘱薄葬，到将葬的那一天，除了为应有的仪仗外，只有布车一乘，受到人们的称扬。开元二年(714)，下诏：称扬苏腢的诚节，又赐封一百户。
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