自从杨宪被诛后，皇上认为惟庸有才干，很宠信他。惟庸也自觉奋进，曾以遇事小心谨慎博得皇上欢心，进一步获得皇上的宠信。他为此当了多年独相，生杀废黜大事，有的不报告皇上便径直执行。内外各部门的奏章，他都先拿来看，凡是陷害自己的，便扣下不上呈。各方面热衷功名之徒，以及失去了职位的功臣武夫，竞相奔走于其门，贿送金帛、名马、玩好之物，不可胜计。大将军徐达极恨他奸恶，从容地告诉了皇上。惟庸于是诱惑徐达的守门人福寿，图谋害徐达，但被福寿揭发。御史中丞也曾说过他的短处。后来刘基生病，皇上派惟庸带医生探视，惟庸便对刘基下毒。刘基死后，他更加无所顾忌。他与太师李善长相勾结，将哥哥的女儿嫁善长的侄子李佑为妻。学士吴伯宗弹劾惟庸，差点大祸临头。此后，他权势更盛。在他定远老家的井中，突然生出石笋，出水数尺深，献媚的人争相说这是祥瑞之兆。他们还说惟庸祖父三代的坟墓上，晚上都有火光，照亮夜空。惟庸更加高兴和自负，从此有了异心。
吉安侯陆仲亨从陕西回来，擅自乘坐驿车。皇上大怒，责骂他说：“中原在战乱之后，人民刚刚复业，驿站户买马非常艰难。如果大家都像你这样，人民就是将子女全部卖掉，也不能供给。”责令他到代县捕盗贼。平凉侯费聚奉命安抚苏州军民，整天沉溺酒色。皇上大怒，责令他往西北去招降蒙古，他无功而返，皇上又严厉斥责他。两人都非常害怕。惟庸便暗中对两人威逼利诱。两人一向愚勇，见惟庸正专权用事，便与他秘密往来。两人曾到惟庸家饮酒，酒酣时，惟庸屏退左右，对他俩说：“我等所干的事多不合法，一旦被发觉将怎么办？”两人更加惶恐。惟庸于是将自己的主意告诉了他们，令他们在外面收集兵马。惟庸又曾与陈宁坐在中书省中，阅览天下兵马簿籍，令都督毛骧将卫士刘遇贤和亡命之徒魏文进收为心腹，说：“我会用得着你。”太仆寺丞李存义，是李善长的弟弟，惟庸的女婿李佑的父亲，惟庸令他暗中游说李善长。李善长年纪已老，不能坚决拒绝，开始不同意，后来便依违其间了。惟庸更加以为事情可以成功，于是派明州卫指挥林贤出海招引倭寇，与他们约定日期相会。又派元旧臣封绩致书元朝，向元朝嗣君称臣，请求出兵做外应。这些事都还没有发出。正好惟庸的儿子坐马车奔驰过市，坠死于车下，惟庸将驾车的人杀死。皇上大怒，命他偿命。惟庸请求用金帛补偿驾车人家，皇上不许。惟庸害怕了，便与御史大夫陈宁、中丞涂节等人图谋起事，密告四方以及依从于自己的武臣。
十二年(1379)九月，占城国来进贡，惟庸等人不报告皇上。宦官出来见到了，便进宫奏告皇上。皇上大怒，下敕令责备中书省臣。惟庸和汪广洋叩头谢罪，但暗暗地将罪过归咎于礼部，礼部大臣又归咎于中书。皇上更加愤怒，将各臣僚全部关押起来，究问为首主持的人。不久，赐汪广洋死，汪广洋的妾陈氏为他陪死。皇上问知陈氏乃是被入官的陈知县的女儿，大怒说：“被没入官的妇女，只给功臣家。文臣怎么得到？”便颁下敕令命法司调查。于是惟庸以及六部属官都应当被判罪。第二年正月，涂节便将祸变上报，告发惟庸。御史中丞商皓当时被贬为中书省吏，也告发了惟庸的阴谋。皇上大怒，下令廷臣轮番讯问，词语连及陈宁、涂节。廷臣说：“涂节本来参预阴谋，见事情不成，这才将变乱上告，不可不杀。”于是诛杀惟庸、陈宁和涂节。
惟庸死后，他造反的阴谋还没有全部暴露，到十八年，李存义被人自首告发，得以免死，安置在崇明。十九年十月，林贤狱案办成，惟庸通倭的事才显了出来。二十一年，蓝玉征讨沙漠，抓获封绩，李善长不奏告皇上。到二十三年五月，事情败露，将封绩逮捕，审出当时情况，惟庸的逆谋进一步大显。正好李善长的家奴卢仲谦自首告发李善长和惟庸往来情况，而陆仲亨的家奴封贴木也自首告发陆仲亨与唐胜宗、费聚、赵庸三位侯爷与惟庸共谋不轨。皇上大发雷霆之怒，肃清逆党，词语相连，被诛杀者达三万余人。于是做《昭示奸党录》，布告天下。此案株连蔓引，直到数年之后，还没有清除干净。
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