正统七年(1442)，他以征讨麓川之功，升为都督佥事。靖远伯王骥请挑选在京的番将和留居的番人，调他们到云南去镇压苗人。皇上于是命毛胜和都督冉保统率六百人前往。后来，再征麓川，即命两人充任左右参将。贼乱被平息后，毛胜升为都督同知。
十四年(1449)夏，也先图谋入侵，毛胜偕同平乡伯陈怀等率京军三万镇守大同。陈怀在与敌人交战中战死，毛胜逃脱回来。后来因武清伯石亨的推荐，景帝升毛胜为左都督，总督三千营操练。
贵州苗人严重骚扰，诏令毛胜前往讨伐。他还没有动身，也先已经逼近京师。毛胜在彰义门之北抵御，击退敌人。过了两天，他领兵到西直门外，解除了都督孙镗之围。第二天，都督武兴在彰义门战死，敌寇乘胜推进。毛胜与都御史王急忙赶去增援，敌寇于是退走。毛胜一直追击到紫荆关，斩杀和俘虏不少。事态平息之后，便命他以左副总兵之职统率河间、东昌两地投降的夷人赴贵州。贼人首领韦同烈占据香垆山作乱，毛胜与总兵梁王缶、右副总兵方瑛等随从总督王来分道夹击。毛胜从重安江进兵，大破贼人。各路在山下会师，四面环攻。贼人势穷，绑缚韦同烈出来投降。
毛胜回来时又讨伐湖广巴马等地的反贼，攻克二十余寨，擒获贼首吴奉先等一百四十人，斩首一千余级，被封为南宁伯，给予世袭诰券。他上疏请求改名，皇上同意了。他移镇腾冲，金齿芒市长官刀放革暗中勾结麓川遗孽思卜发作乱，毛胜用计擒住了他。
巡按御史牟俸弹劾他贪婪残暴等数十件不法事，并且说他本是投降过来的人，狡猾难制，现在又多次交通外夷，恐怕会贻患边疆。皇上诏令巡抚核实，但最后并没向他问罪。天顺二年(1459)，他去世。赠侯爵，谥庄毅。
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