建文末年，他升为右军都督佥事。燕王部队进逼时，他受命总管舟师防卫长江。燕王兵到浦口，陈蠧以舟师迎接并归降，成祖于是渡过了长江。成祖即位后，封陈蠧为平江伯，食禄一千石，赐给诰券，世袭指挥使。
永乐元年(1403)，命陈蠧充任总兵官，总督海运，将四十九万多石粮食输运到北京和辽东，遂在直沽修建可容一百万石粮食的仓库，筑天津卫城。在此之前，运粮船航行海上，岛上居民害怕运粮兵，多躲藏起来。陈蠧招他们出来，令互相贸易，给价公平，人民都很方便。运粮船回来时，正值倭寇侵犯沙门岛，陈蠧追击到金州白山岛，将他们的船只焚烧殆尽。
九年(1411)，命他与丰城侯李彬统领浙江、福建之兵捕捉海寇。海水上涨，海堤毁坏，从海门到盐城达一百三十里。陈蠧受命以四十万士卒修筑，修建了捍潮堤一万八千余丈。第二年，陈蠧说：“嘉定滨海之地，江河会流，海船停泊在这里，没有高山大陵可依。请在青浦筑一座土山，周长百丈，高三十余丈，在上面建望楼，作为标志。”建成之后，皇上赐名为宝山，还亲自写文章以记其事。
宋礼治理好会通河后，朝廷建议罢海运，仍以陈蠧总管漕运。他建议造浅船二千余艘，开始时运二百万石，以后逐渐增加到五百万石，国家用度因此富足。当时江南漕船到达淮安后，都是陆运过坝，过淮河到达清河，所费劳力和财物很大。十三年(1415)，陈蠧采用故老的意见，从淮安城西的管家湖，开凿二十里长的水渠，叫清江浦，引导湖水入淮河，修筑四座闸门，依时放水。又沿湖十里筑堤来引船，这样漕船可以直达黄河，节省费用不少。后来又疏浚徐州到济宁的河道。又因吕梁洪险恶，在它的西面另开一条渠道，设置两座闸门，蓄水以开通漕运。还修筑沛县刁阳湖、济宁南旺湖长堤，开泰州白塔河连通大江。又修筑高邮湖堤，在堤内凿渠四十里，以避免险恶的风涛。他还从淮安到临清，根据水势设置了四十七座闸门，在淮上建造常盈仓四十区，在徐州、临清、通州也都设置了仓库，以便于转输。他又担心漕船搁浅，便从淮安到通州沿途设置了五百六十八个居住点，配给士卒，引导船只避开浅滩。又沿河堤凿井种树，以方便行人。他的规划，都精密而有远见。他身任漕河事务三十年，殚精竭虑提出了许多建议。
仁宗即位这年的九月，陈蠧上疏提出了七项建议：一说南京是国家根本，乞请严整守备力量；二说推举人才应进行核实，不能只论资格，选择公正的朝臣分巡天下；三说每年天下所输运的粮饷，湖广、江西、浙江以及苏州、松江等府都离北京很远，往返一次需要一年多，上欠公租，下妨农事。请求令这些地区只转运到淮安、徐州等处，再令官军接运到北京。另外，快船、马船所载不过五六十石，每船只用官军即已足够，而有关官员又添差军民来递送，他们聚集听候，致使有的受冻挨饿，请予罢除；四说任教职的多不称职，请进行考核，将不称职者黜退，选俊秀之才补为生员，而军中的子弟也准他们入学；五说军人有逃亡，请查明老病的人，以其子弟来代替，逃亡的要追捕，绝户的验明后删除；六说开平等处是边防要地，守兵虚弱，粮食不足，请挑选并训练精锐之士，屯田和驻守兼务；七说漕运的官军，每年北上，回来后又要修船，终年劳苦，所属卫所又在他们空闲之时，派给杂役，使他们加倍受困，请加以禁止。皇上看完奏章后说“：陈蠧的建议都很对。”下令所在部门从速实行。皇上于是颁敕令嘉奖他，不久赐给他证券，世袭平江伯。
宣宗即位后，命他守淮安，仍总督漕运。宣德四年(1429)，陈蠧说：“济宁以北，从长沟到枣林的河道淤塞，计用十二万人疏浚，半个月可以完成。”皇上念陈蠧长年辛劳，命尚书黄福前往一同经理。六年(1431)，陈蠧说：“每年运粮动用十二万军人，连年劳苦。请在苏州、松江等府和江西、浙江、湖广另外签发民丁，另在士兵较多的卫所签发士兵，共二十四万人，分番轮流运输。另外，江南的百姓，运粮到临清、淮安、徐州，往返一年，耽误农业，而湖广、江西、浙江以及苏州、松江、安庆的士兵，每年驾空船到淮安运粮。如果让江南的百姓拨粮食给附近的卫所，由官军运送到北京，根据里程付费并付给耗米，这样则军民都方便。”皇上命黄福和侍郎王佐讨论实行。改民运为兑运，就是从这里开始。八年(1433)十月他在任上去世，终年六十九岁。追封平江侯，赠太保、谥恭襄。
当初，陈蠧因疏浚河道有德于民，百姓在清河县为他立祠。正统年间，朝廷命有关官员春秋时致祭。
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