月鲁帖木儿自幼机警聪颖，读书记忆力特强，卓异不凡，胸有大志。十二岁时，成宗命他与哈剌哈孙之子脱欢同入国学。仁宗时入宿卫，有天仁宗见他容貌不凡，问是谁家之子。左右忘记了他父亲的姓名，月鲁帖木儿大胆回答说：“臣父即普兰奚。”仁宗说：“你父亲为平定那些想篡夺皇位的人而出力划策，朕未曾忘记。”命脱忽台传旨四怯薛札撒火孙，令月鲁帖木儿常在宫禁中侍奉，允许自由出入宫廷。
月鲁帖木儿为监察御史时，巡按上都，弹劾右丞相帖木迭儿受张弼贿赂六万贯而免其死刑。仁宗大怒，打碎帖木迭儿的太师印，赐月鲁帖木儿钞万贯，任命为兵部郎中，拜殿中侍御史，后转任给事中、左侍仪、同修起居注。不久又任为右司郎中，赐坐于便殿，对左右说“：月鲁帖木儿见识远，可以大用。”有天又对左右近臣说：“朕闻前代皆有太上皇之号，今皇太子已长大成人，可即皇位了。朕有意做太上皇，与你们同游西山以终天年。”御史中丞蛮子、翰林学士明里董阿都说好，唯独月鲁帖木儿起而拜曰：“臣闻古代所谓太上皇，如唐玄宗、宋徽宗，都是祸乱当前，不得已而为之。愿陛下永坐大位，保祖宗万世无疆之业，何必慕前代虚名。”仁宗听了从内心高兴，称他说得极好。
仁宗崩，帖木迭儿再回到中书省做丞相。参议乞失监因受贿而入狱。帖木迭儿唆使乞失监控告月鲁帖木儿做御史时诬告丞相受贿。皇太后命丞相哈撒等到徽政院审理此案，经查证确为诬告，这桩控告案也就清楚了。帖木迭儿又奏请贬月鲁帖木儿为山东盐运司副使，他在任一个月内增盐课万计。父亲去世，他扶丧西归。其后升为山南江北道肃政廉访副使。泰定初年(1324)，调任汴梁路总管，再调任武昌总管，因要奉养母亲未赴任。
致和元年(1328)，河南行省平章伯颜伪传圣旨，起用月鲁帖木儿为本省参知政事，并要与他商议起兵之事。月鲁帖木儿坚决不从，问道：“皇子北还，问参政是受何人之命，将以何辞来回答？”伯颜恼羞成怒。恰逢明里董阿迎皇子路过河南，而月鲁帖木儿为御史时曾弹劾明里董阿娶娼受封，同时丞相别不花亦与月鲁帖木儿不合，在他们共同抨击下，贬谪月鲁帖木儿于乾宁安抚司安置。至顺四年(1333)，移于雷州。
至元六年(1340)召还至京，至正二年(1342)入见顺帝，帝欲留用，因母丧未葬而辞谢归家。四年，起任同知将作院事。不久，任命为大宗正府也可札鲁花赤。九年，由太医院使拜翰林学士承旨、知经筵事。在向皇帝进读时，常援引经史，宣讲王道，皇帝非常嘉奖他。
至元十二年，江南诸郡人民在各地掀起反元斗争。朝廷诏拜月鲁帖木儿为江浙行省平章政事，他向丞相脱脱说：“守御江南为时已晚，若授权准于自行处置，还有可为。”未采纳他的建议。他到江浙后，召集父老询问守备方略，招募民兵数千人，号令严明。率军至建德俘获反元义军首领何福，斩于市，收复淳安等县，俘获万余人，招安复业者三万余家。同年七月，进至徽州，病逝于军中。
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