别儿怯不花年幼丧父，八岁时即受兴圣太后及武宗之命侍奉明宗，不久入国子学学习。明宗出镇云南，别儿怯不花随行，至大同而还。仁宗召入朝充近卫亲军。英宗授他怀远大将军、八番宣抚司达鲁花赤。别儿怯不花到八番后，宣布国家对当地人民的恩惠，人民十分高兴，就是那些多年不肯顺从的人，也表示不敢违命，并率领十四部来受别儿怯不花约束。
泰定三年(1326)，特授别儿怯不花为同知太常礼仪院事，他更加向年高的文学之士学习。很快又拜为监察御史。泰定四年，调任中书右司郎中，第二年升参议中书省事。两年后任吏部尚书。至顺元年(1330)，出任广西两江道宣慰史司都元帅。但不久因母亲去世服丧还京。后又起用为江浙行省参知政事，负责将江浙每年漕米由海道运达京师。随即委为礼部尚书，又调任徽政院副使，升侍御史，统领近卫亲军。后又升荣禄大夫、宣徽使，加开府仪同三司。至元四年(1338)拜御史大夫、知经筵事，不久又调任中书平章政事。
至正二年(1342)拜江浙行省左丞相。行至淮东，闻杭州遭火灾，官衙民舍烧毁几尽，别儿怯不花仰天挥泪叹息道：“杭州是浙省的省会，我受命去镇守，而遭此大火，是我的德性不好而连累了杭城百姓。”迅速赶到杭州，下令调查登记受灾者二万三千余户，每户给钞一锭，焚死者也一样，每人每月给米二斗，幼儿减半。又奏请减征酒课一千二百五十缗，纺织作坊课税按原额减半，军器、漆器的征发暂停一年，政府规定以外的课税，一律停征。他把这些措施报告朝廷，都得到批准。又大建省府衙门，将附近居民的屋基增价收买，募民建造，多给工钱。又请减少每年江浙、福建盐课十三万引。别儿怯不花在江浙任职两年，虽妇女儿童莫不感恩戴德。两年后召还回京，委任翰林学士承旨，仍掌管近卫亲军。
至正四年，拜中书左丞相。朝廷计划选派宣抚使至各地访问民间疾苦，考察官吏之贪廉。要选派习惯于北方风土及熟悉典章制度的人，别儿怯不花是合宜人选。他遍行沙漠各地，洗雪冤情，革除弊端，不可胜计。又奏请朝廷遣使晓谕诸王，各安抚所管百姓，不要违法乱纪。至正五年是个大灾荒年，人民到处流浪，别儿怯不花令官府出粮赈济，愿还乡者给途中口粮。又登记在京贫民，每天向他们出售口粮。至正七年晋升为右丞相。八年，御史台臣弹劾别儿怯不花，而徽政院使高龙卜为之辩解。顺帝不仅未治别儿怯不花的罪，反而加太保之职。朝廷贬御史大夫懿怜真班出京为江浙左丞相，御史中丞以下皆辞职。这事引起御史台和各道御史的不满，纷纷弹劾，使别儿怯不花更觉不安，不久贬谪到渤海县。十年正月卒。后赠弘仁辅治秉文守正寅亮同德功臣、开府仪同三司、上柱国、太师，追封冀王，谥“忠宣”。
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