至正十一年(1351)，特委任答失八都鲁为四川行省参知政事，发本部探马赤军三千随平章咬住镇压荆襄人民起义。九月，进抵安平站。咬住平江陵后，答失八都鲁请求自己率兵攻襄阳。十二年进抵荆门。这时，起义军有十万，官军只有三千余人。答失八都鲁用宋廷杰之计，招募襄阳逃避战乱的官吏及土豪，得兵丁二万，编组为伍。行至蛮河，义军扼守要害，答失八都鲁令屈万户率奇兵抄小路绕义军后方，前后夹攻，义军大败。元军追至襄阳城南，大战，擒义军将官三十人。义军守城不出。
答失八都鲁观察襄阳的地势，分其军为内外两部分。内列八翼以包围襄城，外置八营，屯驻于岘山、楚山以截断援军，自己率中军四千占据虎头山以俯瞰城中动静。任随征者李复为南漳县令，黎可举为宜城县令，令他们安抚百姓，供应军粮。城中居民因受围日久，一天半夜有二人从城上缒下来向围城元军报告了城内虚实，表示愿为内应。答失八都鲁与二人约定五月初一四更攻城。到时，这二人从城上垂绳下来以引导官军，先登城者近千人。义军有战船百余艘集中在城北，答失八都鲁募习于水性的人潜入水中凿穿船底。天将明，城被攻破，义军在城内巷战不利，欲乘船退走，船被破坏，皆不幸淹死水中。义军将领王权率领千骑西走，遇伏击而被擒。答失八都鲁因平襄阳有功而加资善大夫，赐上尊及黄金束带，任命其弟识里木为襄阳达鲁花赤，子孛罗帖木儿为云南省理问。起义军进攻荆门、安陆、沔阳，均为答失八都鲁所败。朝廷诏令再给答失八都鲁兵五千，令乌撒乌蒙元帅成都不花由他调遣。
至正十三年，答失八都鲁平定青山、荆门诸寨。九月，平定均州、房州、谷城，攻下武当山寨数十座，俘义军将领杜将军。十二月，攻峡州，破赵明远之木驴寨。因功升四川行省右丞，赐金腰带。
十四年正月，攻克峡州。三月，升四川行省平章政事，兼知行枢密院事，统领荆襄诸军。五月，命玉枢虎儿吐华代替答失八都鲁镇守中兴、荆门，答失八都鲁则领兵赴汝宁。十月，诏答失八都鲁与太不花会军讨安丰。同月，克服苗军所据之郑、钧、许三州。十二月，克复河阴、巩县。
十五年，命答失八都鲁管领太不花所属之诸王藩将兵马，有权处理各项事务。六月，拜河南行省平章政事，领军进至许州之长葛，为起义军刘福通所败，将士溃散。九月，屯驻中牟，收集逃散兵卒，进行屯种。义军来劫营，掠夺其辎重，答失八都鲁与孛罗帖木儿失去联络，幸刘哈剌不花来救援，大破义军，救回孛罗帖木儿。然后驻汴梁东南之青。十二月在太康战胜义军，进围亳州，义军宋小明王逃走。
十六年，加答失八都鲁为金紫光禄大夫。三月，朝廷差脱欢知院来督兵，答失八都鲁父子亲与刘福通对敌，战斗从巳时一直打到酉时，答失八都鲁被义军射中坠马，幸孛罗帖木儿赶来救起，直到夜三更才步行回到营中。十月，移驻陈留。十一月，进攻夹河义军刘福通寨。十二月十五日元官军至高柴店，离太康三十里。十六日黎明与义军大战，从寅时战到巳时，太康城陷，义军张敏、孙韩二将军等九人被俘，丞相王、罗二人战死，太康为元军所有，答失八都鲁因功，朝廷封他三世为王，拜他为河南行省左丞相，仍兼知行枢密院事，守御汴梁，其弟识里木为云南行省左丞，子孛罗帖木儿为四川行省左丞，其他将校僚属各有赏爵。
至正十七年三月，诏答失八都鲁回京师，加开府仪同三司、太尉、四川行省左丞相。九月，答失八都鲁攻取观城、东明、长垣三县。十月，朝廷派知院达理麻失理来援助答失八都鲁，他们分兵攻雷泽、濮州。达理麻失理为义军刘福通所杀，达理麻失理诸军皆被击溃。答失八都鲁抵抗不住义军的进攻，退驻于石村。朝廷颇怀疑他是玩忽职守，失去战机，便不断派使者去督战。义军探悉元军内部不和，诈称与答失八都鲁和好，并将通好书信丢在道路上，让朝廷使者拾去报告皇帝。答失八都鲁知道这些事后于十二月某日忧愤而死。
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