王王圭很小就奇异警敏，语出惊人。从兄王琪读他所作之赋，赞叹说：“骏马刚出生，就有千里的志向，只是还未强壮罢了。”推举进士甲科，通判扬州。官吏和老百姓都小看他，有大校轻慢不谨慎者，王王圭将其捉拿伏法。王伦进犯淮南，王王圭建议出兵郊外偷袭他，敌贼逃走。奉召任直集贤院，为盐铁判官、修起居注。接待陪伴契丹使者，经过魏地，旧例都是穿着正服进入。到这时，使者想穿着便服进入，并谎称衣帽都在后面的车里。王王圭让使者取来给他，使者惭愧称谢。于是任贺正旦使。又任知制诰、知审官院，为翰林学士、知开封府。遇到母亲谢世守丧，丧期满后，又为学士，兼侍读学士。
在这之前，三位先帝都在南郊享受祭祀，而温成庙祭享奉献与太室一样。王王圭说：“三位皇后并置配列，是为了尽孝，但亵渎了先帝。后宫有庙，是为了表示皇恩广大，但超过了先亲。”这样就专在南郊祭祀太祖，而改温成庙为祠殿。嘉年间确立皇太子，中书召王王圭起草诏书。王王圭说：“这是重大的事情，不当面接受圣旨不行。”第二天请对，说：“全国很久以来就希望皇上这样了，果真是皇上本人的意思吗？”仁宗说“：朕的意向已决定了。”王王圭再次跪拜称贺，开始退朝而起草诏书。欧阳修听后感叹说“：真正的学士。”仁宗在宝文阁设宴，作飞白书分给侍臣，让王王圭记载年月姓名。又在群玉殿设宴，让王王圭写序，将自己用的笔、墨、笺、砚赐予王王圭。
英宗即位，应当撰写先帝的谥号，王王圭说：“古时候贫贱的人不为高贵的写哀祭文，年少的不为年长的写哀祭文，因此天子自称天来哀祭，在郊外制定谥号，好像说是受之于天。近来，由词臣撰写议定，大臣们不得参与，大大违背了天子自称天的含义。请求让两制共同议定。”英宗听从了。濮王的追崇典礼，王王圭与侍从、礼官共同商议认为应当称皇伯，三夫人改封大国，执政认为不正确。这以后三夫人之称，最后还是像开始议定时一样。开始，王王圭请对而起草诏书，有人暗中诬陷他。英宗在位第四年，突然在蕊珠殿召见王王圭，发布诏书令兼任端明殿学士，赏赐盘龙金盆，并告谕王王圭说：“秘殿的职务，并不是把你安置在翰墨之中，二府缺员，就立即任命了你。以前有人进谗言，朕今天全部消除没有任何怀疑了。”王王圭跪谢说：“不是陛下十分英明，臣下就活不了几天了。”神宗即位，升任学士承旨。王王圭制定朝廷内外制度十八年，任职最久，曾经因在斋宫视事，有感而作诗，神宗见后怜惜他。熙宁三年(1070)授职参知政事。九年(1076)，授同中书门下平章事、集贤殿大学士。
元丰年间颁布官制，王王圭由礼部侍郎破格授职银青光禄大夫。元丰五年(1082)，正三省官名，授尚书左仆射兼门下侍郎，以蔡确为右仆射。在这之前，神宗对执政者说：“官制将实行，打算新旧人共同任用。”又说：“御史大夫，非司马光不行。”王王圭、蔡确互相观看面容变色。王王圭十分担忧，不知道这是怎样决定的。蔡确说“：陛下早就想收复灵武，你如果能承担责任，这样就可以保住相位了。”王王圭高兴，向蔡确道谢。神宗曾想召见司马光，王王圭推荐俞充统率庆州，让他敬献平定西夏的谋略。王王圭认为派兵深入敌境，一定会不召见司马光，即使被召见，也将不会前来。不久司马光果然不奉召。永乐兵败，死者十余万人，实际上是由王王圭开启的。
元丰八年(1085)，神宗身患有病，王王圭告诉皇太后，请求立延安郡王为太子。太子继立，这就是哲宗。任王王圭为金紫光禄大夫，封岐国公。五月，王王圭死在任上，终年六十七岁。哲宗特地停止上朝五天，资助五千金帛办丧事，追赠太师，谥号为“文恭”。赐予寿昌上等的住宅。
王王圭以文学进用，同辈都共同推崇赞许他，他的文章气魄宏大华丽，自成一家，朝廷重大的典制策令，多出自于他的手，词林人士都称赞他。但官任到宰相，共十六年，没有多少建树，大多是谄谀歌颂之词。当时被人视为“三旨相公”，由于王王圭上殿进呈，叫作“取圣旨”；皇上决定后，叫“领圣旨”；退朝告诉禀事的人，叫作“已得圣旨”。绍圣(1094～1098)年间，邢恕造谣，黄履、叶祖洽、刘拯相继议论王王圭元丰末年命事，以为当时两府大臣，曾经议论奏请设立皇储，王王圭就对李清臣说“：皇帝自己家中事，外人不应当管。”邢恕又唆使高遵裕的儿子高士京上奏，说王王圭想立雍王，派遣高士京已故的兄长高士充，在宫中散布谣言。王王圭因此而获罪，贬为万安军司户参军，削夺诸子官籍。徽宗即位，归还他所封之官。蔡京执掌朝政，又剥夺追回所赠谥号。政和(1111～1118)年间，又恢复。王王圭叔父王罕，从兄王琪。
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