乾元二年(759)，在原任官职上增任同中书门下平章事。当初，第五琦因国家用度不够，币少货贱，就请求铸造乾元重宝钱，按一枚值旧钱十枚使用。到任宰相，又请求再铸造重轮乾元钱，一枚值旧钱五十枚，和乾元重宝和开元通宝三种钱同时流通。不久谷价飞涨，饿死的人，相叠于路，同时伪造铸钱风行，朝廷内外都认为是第五琦改革的弊病，每天都有攻击他的奏本。乾元二年(759)十月，贬官忠州长史，走在路上，有人告发第五琦接受别人黄金二百两，朝廷派御史刘期光追来审问。第五琦回答说：“二百两黄金有十三斤重，身为宰相，不能自己拿。如果能有交谁拿的凭证，就请按法治罪。”刘期光认为这是第五琦认罪了，急忙奏报，请求削去官职，流放到夷州，派快马告驿站遣送，又派官员执送到那里。
宝应初年，起用他任郎州刺史，有很出色的政绩，后调进京城升任太子宾客。碰到吐蕃攻陷京城，唐代宗逃到陕州，关内副元帅郭子仪请求任命他为粮料使、兼任御史大夫、关内元帅副使。不久，改任京兆尹。皇帝回京，任专管度支，兼管各道铸钱、盐铁、转运、常平等使。累爵封扶风郡公。又加官京兆尹，改任户部侍郎，管度支。先后管财赋十几年。鱼朝恩被杀，第五琦因与他亲近被判罪，出京任处州刺史，后任过饶州、湖州刺史。又调入京城任太子宾客、东都留守。皇帝因为他的才干，将再次重用他，召他回京城，但过了一天他就去世了，享年七十岁，赠官太子少保。
他的儿子第五峰，第五峰的妻子郑氏，都以行孝有名，曾立牌坊赐匾额。
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