安禄山发动叛乱，皇上召令哥舒翰讨伐敌贼，授予高适为左拾遗，转任监察御史，仍然辅佐哥舒翰驻守潼关。待哥舒翰大战失败，高适从骆谷骑马朝西行，在返回的途中急速奔驰，到达河池郡，拜见玄宗，于是陈述潼关败亡的情况。玄宗赞扬他，不久升为侍御史。到达成都，八月皇上诏令说：“侍御史大夫高适，树立了坚贞的气节，自身气质高朗，心中常存有对各种规章制度的韬略思想，有着美好充足的文学才能。对于国家的长远规划，可以道出大体；言语正直品德端正，确确实实是忠臣。高适理应担任纠逖一职，使他胜过讽谕之任。可任谏议大夫，赐给绯鱼袋。”高适倚仗气节敢于发表见解，一时受到恩宠，权贵都害怕他。
二年(757)，永王瞞在江东发动军队，准备占据扬州。初，皇上让各位王分别镇守，高适恳切规劝皇上不能这样行事。待永王叛乱，肃宗听说高适的规劝有真情，就召见高适与他共同商议。高适于是陈述江东的利弊关系，肯定永王的反叛一定失败。皇上对他的分析感到非常惊奇，任高适兼任御史大夫、扬州大都督府长史、淮南节度使。诏令高适与江东节度使来王真率领本部兵士平定江淮的叛乱，在安州会合。师将渡过而永王被打败，于是在历阳招引季广琛。战争结束后，李辅国讨厌高适的敢言，在皇上面前诋毁高适，于是授高适为太子少詹事。
不多日，蜀中大乱，高适出任为蜀州刺史，转到彭州。
后来梓州副使段子璋反叛，用兵攻打东川节度使李奂，高适率领州兵跟随西川节度使崔光远攻打段子璋，杀了段子璋。西川牙将花定，仗恃勇猛，杀了段子璋，又在东蜀大肆抢掠。天子对崔光远不能止息敌军非常愤怒，于是罢免崔光远，让高适代替崔光远任成都尹和剑南西川节度使。代宗即位，吐蕃占领了陇右，渐渐逼近京城所管辖的地区。代宗用黄门侍郎严武替代高适返回，用高适为刑部侍郎，转任散骑常侍，加封银青光禄大夫，升为渤海县侯，封地七百户。永泰元年(765)正月去世，追封礼部尚书。
高适喜欢谈论称霸的策略，追求功名，崇尚节义。他正逢此时多灾多难，于是以天下安危为己任，然而言不符合实际，被大臣们所看轻。高适多次为藩牧，所制定的法令宽宏简略，吏民熟习一切。他有文集二十卷。其中《与贺兰进明书》，建议急速挽救梁、宋，用来亲近各军；《与许叔冀书》，告知事先做好准备继承友好往来，使人解除对他人的怨恨，共同援救梁、宋；又有《未过淮先与将校书》，使永王断绝，各自求得明了。君子认为是合宜的道德而去改变它，但有唐以来，诗人中豁达之人，只有高适罢了。
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