自杜暹的高祖父到杜暹，五代同居，杜暹特别恭敬长辈，对继母孝顺，闻名乡里。开始，中举授婺州参军，任满将还乡，州吏赠送他万余张纸，杜暹只接受了一百张，其余全还给他们。当时他的同僚来告别的，见了叹道：“这与过去清廉的官吏接受一个大钱，有什么不同？”不久，杜暹授郑县县尉，又以清廉节俭为世人称扬。华州司马杨孚，公正耿直之官，他很赏识看重杜暹。不久杨孚升任大理正，杜暹因公事受牵累送法司断罪，杨孚对人说“：如果这样好的县尉都获罪，那么公正清廉之士怎么不灰心呢？”并特此向执政推荐杜暹，由此杜暹授大理评事。
开元四年(716)，杜暹升任监察御史，前往碛西屯田驻军。正碰上安西副都护郭虔馞和西突厥可汗史献、镇守使刘遐庆等不和，互相上奏指责。朝廷令杜暹查其实际情况。当时杜暹已在返回途中，已到凉州。他接到诏令又往碛西，进入突骑施，来考核郭虔馞等错误实况。藩人送给他黄金，杜暹坚决不受，左右的人说“：公远道出使这边远的地方，不可失藩人的情。”杜暹不得已，接受了。后将黄金埋下，出境以后，才通知藩人去收取。藩人大惊，过沙漠追赶不到，才罢了。杜暹后升任给事中，因继母去世守丧而离职。开元十二年(724)，安西都护张孝嵩调任太原尹，有人推荐杜暹出使安西，因藩人伏其清正廉洁办事慎重，很佩服他，于是特殊对待，升拜黄门侍郎，兼安西副大都护。杜暹单骑赴任。第二年，于阗王尉迟眺私下勾结突厥和一些藩国图谋叛乱，杜暹秘密探知其谋，便带兵逮捕并处死，诛其党羽五十余人，另外立了君长，于阗才安定下来。杜暹以功特加授光禄大夫的荣誉职务。杜暹在安西四年，安抚将士，不怕劳苦，很得汉人和各族人的爱戴。
开元十四年，朝廷任命杜暹代理宰相，并派中使前往迎接。玄宗见他，赐绢二百匹，马一匹，住宅一区。后来他与李元不和，罢免了宰相，出任荆州大都督府长史。后又历任魏州刺史、太原尹。开元二十年(732)，玄宗到北都，拜杜暹为户部尚书，便令扈从入京。到东都，任杜暹为京都留守。杜暹抽调值班的卫士，修缮三宫，加固城池，亲自巡逻检查，从不懈怠。玄宗得知此情特嘉奖他，赐敕书道“：卿一向以清廉耿直，加之勤奋能干出名。自从委任为留守，每事多能，治政使下属整肃，恩惠能施及百姓。城池宫室，时时修饰，很有成绩，也不过分劳累人力。甚善甚善，很慰我心。”不久代李林甫为礼部尚书，封魏县侯。开元二十八年(740)病逝，享年六十余岁，诏赠尚书右丞相。
杜暹在家孝敬长辈爱弟妹，对他继母弟杜昱爱抚甚厚，但是昱平素不学无术，每当朝谈论，言谈肤浅。杜暹常以公正清廉勤劳节俭为己任，有时也有免不过情分而为的事。他二十岁就自己发誓不受亲友馈赠，一生如此。到去世时，玄宗很怜惜，派中使就家中吊丧，赐绢三百匹。尚书省和老同僚，也赠财物助丧葬，他的儿子遵父亲生前的教导，皆拒绝不受。太常给杜暹谥号为贞肃。右司员外郎刘同升、都官员外郎韦廉以杜暹有忠孝之美，认为所谥没有完全表现他的品行，建议更改。太常博士裴总坚持说：“杜尚书因居丧受职，虽然为了国家，但不能称孝，请依旧为定。”他的儿子杜孝友上到朝廷向玄宗陈诉，才令所司仔细审定，终于谥贞孝。
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