安禄山反叛了，任命他为商州刺史。
临行前，他在皇帝面前分析进攻防守的形势，升任邓州刺史，兼任守捉、防御使，封爵为金乡公。不久任山南节度使，率岭南、黔中、山南东道的五万军队驻扎在蟨水南边。叛军将领武令繤、毕思琛等进攻他们，大家想出战，鲁炅不让。叛军绕到右边顺风放火，浓烟飘向营垒，士兵不听劝阻，都顶木板逃跑，叛军射箭像下雨一样，鲁炅和宦官薛道脱身逃脱，全部军队都完了。当时岭南节度使何履光、黔中节度使赵国珍、襄阳节度使徐浩没来，他们的军队一半在营中，带着金子好买军需品，到这时和军械一起都丢下堆得像山一样，叛军靠这非常富有。
鲁炅召集被打散的军队守卫南阳。
潼关被攻占后，叛贼要哥舒翰叫他投降，他不听，叛贼派武令繤进攻他。武令繤死了，田承嗣接着来进攻。颍川郡太守来調、襄阳郡太守魏仲犀合军援助鲁炅。
魏仲犀的弟弟魏孟驯率兵到了明府桥，看见叛军就逃跑了。鲁炅在城里粮食吃光了，米每斗卖到五万文钱，一只老鼠卖四百文钱，饿死的人一个挨一个。朝廷派宣慰使曹日升来慰劳，提升鲁炅为特进官、太仆卿，但不能进城。曹日升请求一个人去拼命，魏仲犀不让。遇到颜真卿从河北来了，对他们说：“使臣不怕死，想传达皇帝的命令，即使被叛军抓住，只丢失一名使者；如进城，那么全军的心都稳固了。”宦官冯延耡也说“：您一定要进城，我请求派两名骑兵相助。”魏仲犀将骑兵增加到十名。叛军看见了，知道都是精兵，不敢攻击，于是进城传达了命令，军心更稳固了。曹日升又骑马到襄阳去，率军千名，从音声道运粮接济鲁炅，因此鲁炅能抵抗叛军超过三月。鲁炅被包围共一年，日夜作战，军队以人为食，最终也没有救兵。
至德二年(757)五月，他率军队突围逃往襄阳。田承嗣尾随追击，鲁炅拼死战斗了两天，杀死很多敌人，叛军退去了。不久被任命为御史大夫，襄、邓等十州节度使。又赶上长安、洛阳收复，叛军逃往河北。当时襄阳、汉江几百里之间，既无人迹，也无炊烟。当初，叛军想扰乱长江、洞庭湖一带，幸亏鲁炅守住了要道，所以南方得以保全。他被封爵为岐国公，食实封两百户。
乾元元年(758)，又升任淮西节度、邓州刺史。参加九节度一起在相州包围了安庆绪，鲁炅率领着淮西、襄阳两处步兵一万名、骑兵三百人。第二年，他们和史思明在安阳作战，唐军不胜，鲁炅中了流箭，就逃跑了，各节度使也都逃走了，并抢劫路过地区，鲁炅的军队尤其抢得厉害。皇帝下诏命来調任淮西节度，把鲁炅降职为郑、陈、亳节度使。他到了新郑，听说郭子仪军队驻扎在谷水，李光弼回到了太原，鲁炅羞愧担心，就服毒自杀了，享年五十七岁。
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