韦后临朝称制，令韦播、高嵩为羽林将军，统辖万骑。他们以高压政策树立威信。果毅葛福顺、陈玄礼向临淄王诉苦。那时，临淄王正与刘幽求、薛崇简及利仁府折冲麻嗣宗商议举大事。刘幽求暗暗劝说，葛、陈两人都愿为临淄王效力，于是入宫讨伐韦氏。李守德跟随皇帝留在宫苑，而王毛仲却躲着不出来。
事情了结后几天，王毛仲才回来。皇帝没有责备他，按例提升为将军。
临淄王当了皇太子，因为王毛仲曾在东宫管理马、驼、鹰、狗等坊，不到一年，升官到大将军，官阶三品。后来王毛仲参与了诛杀萧至忠等人的事，以其功劳升任辅国大将军，检校宫内外闲厩，让他主管监牧使，封爵霍国公，赐实封五百户。与诸王及姜皎等人一同在禁中侍候。王毛仲与皇帝甚至连榻而坐。皇帝一时看不见，他就惘惘然若有所失，见到了，就开怀高兴。开元九年(721)，诏令王毛仲持节为朔方道防御讨击大使，与左领军大总管王蛟、天兵军节度使张说、幽州节度使裴亻由先等人多次商量大事。
王毛仲刚开始得到奖掖提拔，颇能持法行事，不避权贵。两营万骑及闲厩官吏都怕他，没一个敢马虎犯事的，虽然只管理田草牧场，但砍柴割草的都不敢不按规定办事。王毛仲对牧养牲畜尤为卖力，繁殖了不少。刚开始监马为二十四万，后来达到四十三万，牛羊也都增加了好几倍。他还种植茼麦、苜蓿一千九百顷，以备牲畜过冬。他将死牲畜卖掉，得钱买了绢八万段。他还招募严道的棘僮一千人做牧童。收检整理牧草饲料，不让有一点浪费或隐瞒，一年下来节省下几万石。皇帝东封泰山，王毛仲跟从也去，拿出几万匹牧马，每一队一种毛色马，相间而行，如同锦绣。天子非常赏识他的才能。封禅归来，升他开府仪同三司，这个官阶，开元以后，只有王仁皎、姚崇、宋瞡及王毛仲得此殊荣。
然而，王毛仲本性是个小人，志得意满以后，就骄傲起来了，曾向皇帝要求任兵部尚书，皇帝不高兴了，王毛仲也郁郁不乐。后来，与葛福顺成了姻亲，李守德及左监门将军卢龙子、唐地文，左右威卫将军王景耀、高广济等几十人与王毛仲互相倚仗为非作歹。王毛仲仗着他是皇帝的旧人，最不守法规。中使到他家里来宣谕诏令，王毛仲总是不十分恭敬，若中使的地位比他低，甚至踞坐着见中使。
如果冒犯了他的意思，当即辱骂，以盛气凌压对方。高力士、杨思曰助等中人十分恨他。王毛仲有两个妻子，其中一个是皇帝所赐，两人都极漂亮。曾有一人生了儿子，皇帝命高力士去赐物贺喜，并授那孩子五品官。高力士回来后，皇帝问：“毛仲得到赏赐高兴吗？”高力士说：“毛仲盯着臣说‘：这个孩子难道不能当个三品官吗？’”皇帝听了很生气，说“：以前讨韦氏之乱，毛仲就有负于我，我未尝在意。如今为一个区区婴儿，竟然说这样的话。”高力士等人知道皇帝生气了，过了几天，高力士从容地说：“北门的奴官，都是王毛仲的私党，若不早除，定生大患。”后来，王毛仲发文书到太原，索要兵器。太原少尹严挺之把此事报告皇帝。
皇帝怕王毛仲突发叛乱，把事情压了下来。开元十九年(731)，下诏贬王毛仲到氵襄州，贬葛福顺到壁州，贬李守德到严州，贬卢龙子、唐地文到振州，贬王景耀到党州，贬高广济到道州，都任别驾，员外置官。王毛仲的四个儿子的官职一律剥夺，贬到荒漠处。为此事而受牵连的人有几十个。后来，又有诏令将王毛仲在灵陵缢死。
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