隋文帝开皇十三年(593)，招聘到秘书内省，校正审定各种图书资料，任太常治礼郎。他的小叔父王颇，是位博古通今的学者，很有鉴别能力，特别器重赞扬他。
王颇因汉王杨谅谋反获罪，株连被杀，王王圭逃到终南山隐居了十多年。
高祖李渊进长安后，李纲推荐他任代理太子府咨议参军。李建成当皇太子时，任命他为中舍人，后改任中允，对他的待遇丰厚。李建成和秦王李世民产生了矛盾，高祖责怪王王圭引导失职，把他流放到隽州。李建成被杀后，太宗李世民调他回京任谏议大夫。太宗曾经说过：“纯正的君主任用奸邪的臣子，不能使天下太平；正直的臣子侍奉昏庸的君主，也不能使天下太平。只有君臣都纯正，天下才会安宁。我虽然不算圣明，幸亏您诸位多次劝阻纠正我的失误，才差不多使得天下平安。”王王圭建议说：“古代，天子有七位直言劝谏的臣子，劝谏不被采纳，就一个接一个地用死劝谏。如果陛下光大至高无上的德行，广泛听取人们的意见，我愿竭尽微薄的心力，多少为您帮点小忙。”太宗同意，于是诏令谏官随同中书、门下二省以及三品以上朝臣进入内衙紫宸殿。王王圭诚恳地收集好的批评意见，往往提出有益的规劝，太宗更加信任他。封赐他永宁县男爵号、黄门侍郎官职，后升任侍中。
有一天进宫拜见太宗，见一个容貌美丽的女子在太宗身边伺候，她本来是庐江王李瑗的妾。太宗指着她说“：庐江王残暴，杀死了她的丈夫把她收为妻妾，怎能不灭亡呢？”王王圭离开座位说：“陛下认为庐江王杀人夺妻对不对呢？”太宗说“：他杀了别人还夺了他的妻子，还问我他对不对，是什么意思？”王王圭回答说：“我听说齐桓公到了虢国，问有声望的老人‘：虢国为什么灭亡？’老人回答‘：因为虢君喜爱善良讨厌邪恶。’齐桓公说‘：照您讲的，他是个圣明国君，怎么亡国了？’老人说‘：不是这样，虢君喜爱善良却不任用，讨厌邪恶却不清除，所以亡国。’现在陛下知道庐江王灭亡的原因，而把他的妾留在身边，我暗想陛下实质上认为庐江王的做法是对的。明知他不对，这就是虢国老人所说的知道是邪恶却不消除。”太宗赞美王王圭的话。
太宗叫太常少卿祖孝孙向宫中女乐手们传授音乐十二律吕知识，技艺没有长进，多次受到太宗斥责。王王圭和温彦博一起进言说“：祖孝孙是位纯洁严谨的文人，陛下叫他去教授女乐手，还斥责他，人们大概认为文人算不了什么吧？”
太宗生气地说：“你们都是我的亲信，却要顺从下属欺骗君主，替他当说客吗？”
温彦博害怕了，检讨错误，王王圭不认错，说“：我原来侍奉隐太子，按罪应当处死，陛下怜悯不杀，安排在谏议大夫这个重要位置上，让我尽忠竭力进行规谏，现在却怀疑我有私心，这是陛下亏待我，不是我辜负陛下。”太宗默默无言感到惭愧，于是作罢。第二天，告诉房玄龄说：“古时周武王不听伯夷叔齐的劝阻，周宣王杀掉了无辜的大夫杜伯，自古以来国君听取劝谏确实困难。我日夜努力学习前代圣明的国君，昨天指责王王圭等人，自己很后悔，您诸位千万不要因此害怕而不愿进言劝谏呀！”
当时王王圭和房玄龄、李靖、温彦博、戴胄、魏征共同辅佐朝政。太宗认为王王圭熟悉朝臣们的人品，又善于评价，所以对他说“：你有透彻的鉴别能力，替我评品一下房玄龄等人的才干，并说说自己同他们比较谁更贤能？”王王圭回答说：“孜孜不倦地报效国家，知道该做的就努力地做，我不如房玄龄；文武双全，出征可以当将，回朝可以当相，我不如李靖；陈事进言详尽明白，上传下达忠实公正，我不如温彦博；解决繁重的困难，妥善处理各种问题，我不如戴胄；全心全意地劝谏皇上，巴望皇上跟尧舜一样圣明，我不如魏征。说到澄清污浊倡导廉洁，痛恨邪恶珍惜善良，我和以上诸位都有这个优点。”太宗赞扬说好。房玄龄等人也认为说透了自己的特点，称这是精确的评论。
王王圭进封为郡公。因泄露翰林院秘密获罪，贬为同州刺史。太宗考虑他是名臣，很快调回朝廷任礼部尚书兼魏王李泰的老师。魏王召见王王圭，先向王王圭礼拜，王王圭也就以老师的身份安然接受。
魏王请教王王圭怎样做才叫忠孝，王王圭说：“皇上是您的国君，侍奉他就要竭尽忠诚；皇上又是您的父亲，侍奉他就要竭尽孝心。尽忠尽孝可以树立自己，可以成就美名。”魏王说：“忠孝的道理我已懂了，希望知道从何做起。”王王圭说：“汉朝东平王刘苍说是‘为善最乐’，希望您记住这话。”太宗知道这事，喜悦地说：“泰儿可以不犯过失了！”
他的儿子王敬直，娶南平公主为妻。
当时，各位公主出嫁，因为是皇帝的女儿身份尊贵，还不曾举行拜见公公婆母的礼仪。王王圭说：“皇上是遵循礼仪制度的，我应当受到公主的拜见，正因为她身份尊贵，就用这来显示朝廷的美德。”于是，他和夫人坐在正厅上，南平公主端来竹舦脸盆进献给公公婆母之后才离开。
从此以后公主出嫁，凡是有公公婆母的都要举行全部礼仪，效法王王圭。
贞观十三年(639)，王王圭病重，太宗派南平公主回家探望，又派民部尚书唐俭调理药剂饮食。去世时，享年六十九岁。太宗穿上丧服在便殿哭泣悼念。诏令魏王带领众朝臣到王家吊唁，追认他为吏部尚书，谥号为“懿”。
王王圭年幼父母双亡，家境贫寒，有人赠送财物，一点也不推辞。他显贵后，给予丰厚的酬谢，即使他本人不在了，也一定要酬报赡养他的家属。他秉性不爱追究小节，当官致力于抓好大政方针，杜绝太不应该的事情，直到奴仆妻妾也没看见他嬉笑和生气。他敬重守寡的嫂子，家里的事情取得她的同意才办理。教育抚养已成孤儿的侄子，那种精心的程度即使是对自己的儿子也没有超过。家境贫寒的亲族，都给予接济，自己的生活却很清淡。只是没有修建家族祠庙，逢年过节到坟墓上祭祀，被主管官吏弹劾，太宗替他修建了一幢祠庙来羞辱他，但是没有处罚他。人们认为他节俭到不合礼仪的程度，轻视他。
当初，隐居终南山时，同房玄龄、杜如晦结为朋友，母亲李氏有一次说：“你要显贵，但不知跟你交往的是什么样的人，你把他们约来看看。”恰好房玄龄等人路过他家，母亲暗中观察后大吃一惊，命令备办酒席，让他们高高兴兴玩了一天，她欣喜地说：“这两位客人是公卿宰相一类人才，你将来显贵没有问题。”
儿子王敬直封南城县男爵号，后来因与皇太子李承乾交往牵连获罪，流放到岭南。
王王圭有两个孙子王焘、王旭。
王焘，秉性最守孝道，任徐州司马。
母亲生病，整整一年没有解衣安眠，看护调理汤药。多次跟高明的医生交往，于是研究透了医术，就把研究成果撰写成书，书名《外台秘要》，研究阐发得精细透彻，人们很珍视它。他历任给事中、邺郡太守，政绩在当时很有影响。王旭，事见本书《酷吏传》。
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