突厥曾经和中国进行贸易，拿来一小箱明珠，价值八百万。幽州总管阴寿告诉独孤皇后让她把它买下来。皇后说“：如今敌寇屡次入侵，将士们为此都疲于奔命，还不如把八百万拿来分赏作战有功的人员。”百官们知道这件事以后都向隋文帝祝贺。隋文帝既宠爱她又有所畏惧。文帝每次上朝听政，皇后就和他乘车一起前去，到阁前皇后才停下。她让宫中的官员在一旁注意观察文帝，处理国政方面如有不妥的地方，随时匡正和劝谏，这样大有补益。一直等到皇帝退朝才一起回内宫吃饭和休息，两人总是相视而笑。皇后早年就失去双亲，对父母十分想念并羡慕有父母的人。她看见公卿的父母在府中，往往亲自前去拜问。有关方面官员奏说：“按《周礼》，百官的妻子，听命于王后，这是古代的典章制度，请您依照古法行事。”皇后说：“这是以妇人干政啊，那样做恐怕就会越来越变本加厉了。不能开这个头啊！”她不答应。皇后常对几位公主们说“：北周的那些公主们都是缺乏妇德的人，对公公和婆婆没有礼节，使人家骨肉分离，感情疏远，这是不应该的事情，你们都应该引以为戒。”皇后姑姑的儿子都督崔长仁犯了法，论罪应当斩首，隋文帝因为皇后的缘故而赦免了他。皇后说“：国家的大事，怎么能够徇私情呢？”崔长仁到底被处死了。独孤氏的异母弟独孤瞓用猫鬼等巫术来诅咒和危害她，依照法律应判死刑。皇后知道以后三天不吃东西，替他向文帝请求说“：独孤瞓假如干的是祸国殃民的大事，我就不敢说情了。如今他犯罪仅仅是因为我的缘故，就请您留他一条命吧！”独孤瞓因而被减罪一等而免死。
皇后向来注意勤俭节约。隋文帝曾经调制止痢药，需用妇人涂脸的白胡粉一两，由于皇后平时不用，找来找去也找不到。又想赐给柱国刘嵩的妻子一些织好的衣领，宫内也没有。文帝知道皇后不喜欢穿着华丽，当时原北齐的七宝车和镜台制作得极其精巧华丽，文帝便让人把车拆毁了，只把镜台赐给皇后。皇后又一向爱好读书，明达古今的各种事情，所说的事情都和皇帝的想法一致，所以宫中把他们称作“二圣”。皇后曾经梦见北周的阿史那皇后，说她正在受罪，十分辛苦，请求独孤皇后给她做佛家的功德善事。第二天她告诉文帝，文帝便为她修建寺庙以祈福。皇后哥哥的女儿，丈夫死在并州，皇后的嫂嫂因为女儿已经怀孕在身，请求不必前往奔丧。皇后说“：妇人是侍奉丈夫的，怎么能够不去！她的婆婆还在，应当自己去问婆婆的意见。”婆婆不同意，皇后的侄女便上路了。
皇后很仁爱，她一听到大理寺处决囚犯，没有不流泪的，可是她性情特别妒嫉，所以文帝不敢到后宫去和别的女人同宿。尉迟迥的孙女长得漂亮，很早就在宫中，文帝在仁寿宫见了以后很喜欢她，因而得到宠幸。皇后等文帝上朝听政时，暗地把她杀死了。文帝大为恼怒，便从御苑中单身骑马而出，不沿道路奔驰，直跑进山谷三十多里路远。高赹、杨素等追到后，拉住马缰劝谏。文帝长叹着说“：我身为天子，地位高贵，却没有自由。”高赹说“：陛下怎么能因为一位妇人而轻弃天下呢？”文帝的心情才稍微平静下来，他拉着马，站立了许久，直到黑夜才回到宫中。皇后在阁中等候文帝，当文帝到时，她流着泪谢罪。高赹、杨素等又劝说了一番，两人才和解了，文帝命人设宴，君臣同饮十分高兴。皇后从此以后也比较收敛一些了。
当初，皇后因为高赹是父亲家里的常客，对他很是亲近和尊敬。这时，听到高赹把自己说成是“一个妇人”，便对他心中怀恨。后来又因为高赹的夫人死去，而小妾却生下男孩，便更不高兴，渐渐地常在文帝面前说高赹的坏话。而文帝也总是事事听从皇后的意见。皇后只要见到那些侯王的朝臣们中有小妾怀孕生产的，便劝皇帝疏远和罢免他们。当时皇太子喜爱好几位妃子，而太子正妃元氏突然去世，皇后认为是被太子的爱妾云氏害死的。于是，她便劝说文帝，罢免了高赹，后来甚至废掉太子而立晋王杨广当太子，都是独孤皇后所策划的。
仁寿二年(602)八月十九日，太阳出现四重日晕。二十四日，太白星侵犯了轩辕星。当夜，独孤皇后死于永安宫，享年五十九岁，被安葬在太陵。此后宣华夫人陈氏、容华夫人蔡氏都得到文帝的宠爱，文帝经常沉缅于美色之中，于是得了病。当他病危时，对侍从们说：“要是皇后还在，我就不会这样了。”
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