毛忠袭职时，已经二十岁，臂力过人，善于骑射。他曾随从太宗北征。宣德五年(1430)，征讨曲先叛寇时，有功。八年，征讨亦不剌山，他擒获伪少师知院。九年出兵脱欢山，十年征讨黑山之寇，都擒获了他们的首领。他先后各得升一官，历任指挥同知。
正统三年(1438)，他随从都督蒋贵征讨朵儿只伯，为首陷阵，俘获极多，升为都指挥佥事。十年，他以守边之劳，进升为同知，并得到皇上赐姓。第二年随从总兵官任礼收捕沙洲卫都督喃哥的部落，将他们迁到塞内，毛忠进升为都指挥使。十三年他率兵到罕东，生擒喃哥的弟弟伪祁王锁南奔和他的部众，他被升为都督佥事，这时才得赐名为忠。不久他充任右参将，协助守甘肃。
景泰初年，侍郎李实出使漠北，回来后说毛忠多次派使者交通瓦剌。诏令把他抓到京师。他到达后，兵部审判了他的罪行，请求处以大辟之刑。景帝不允许。兵部请将他贬官，发往福建立功。皇上于是遣他到福建，但他的官阶照旧，令甘肃守臣将他的家属迁到京师。当初毛忠从征沙漠时，曾获得番僧加失领真献给朝廷，英宗赦免了他而不诛杀，后来他逃到瓦剌，为也先所用，恨毛忠，想陷害他，便宣传说毛忠与也先交通，而朝廷不察，所以把他遣到福建。英宗在塞外却知道此事，所以他复辟后，即把毛忠召回。而毛忠在福建也屡有斩首之功，于是升他为都督同知，充任左副总兵，镇守甘肃。接见他时，对他安慰备至，赐给玉带、织金蟒衣。
天顺二年(1458)，贼寇大部队入侵甘肃，巡抚芮钊上奏弹劾诸将领误事之罪。部里的意见认为毛忠功足以赎罪，对他置而不问。三年，他以在镇番破贼之功，进升为左都督。五年，孛来以数万骑兵分别抢掠西宁、庄浪、甘肃等道，进入凉州。毛忠鏖战一昼夜，矢尽力疲，而敌人来得更多，军中将士都失色。毛忠意志更坚，他安抚将士，又殊死搏斗。贼寇见终不可胜，而官军援军也到了，便撤兵而去，毛忠竟得全师而还。七年，永昌、凉州、庄浪塞外各番人多次制造边患，毛忠与总兵官卫颖分头讨伐。毛忠先击破了巴哇等大族。昝咂、马吉思等族，别的将领攻不下的，毛忠又将其击破。论功时，毛忠只得增加禄米一百石，而卫颖却得世袭诰券，毛忠向朝廷提出意见，遂得封为伏羌伯。
成化四年(1468)，固原贼人满四占据石城造反。诏令毛忠移师讨伐，与总督项忠等人夹攻贼人巢穴。毛忠由木头沟直抵炮架山下，多有斩杀和俘获。贼人稍稍退却，毛忠亲冒矢石连夺山北、山西两峰。而项忠等军也攻克了山的东峰，进到石城的东、西二门。贼人处境非常窘迫，相对号哭。突然起了浓雾，别的哨点起烟火报警，牵制了毛忠的部队，贼人于是并力攻击毛忠。毛忠力战不已，被流矢射中而死，终年七十五岁。从子海、孙子铠前来救他，也死。
毛忠为将严申纪律，善抚士卒。他死后，西陲人为他吊哭的相望于道。事情传到朝廷，赠给他侯爵，谥武勇，给予世袭诰券。弘治年间，听从有关官员的意见，在兰州建忠义坊，以表彰他的故里。又因巡抚许进的建议，在甘州城东建武勇祠，春秋致祭。
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