宣德二年(1427)，四川松潘番人反叛，他充任造右参将，跟随总兵官陈怀去征讨。他招募向导，越险阻而进，逼近番人巢穴，一日十余战，大败番人。进升为都指挥同知，镇守密云。七年，他又被命为参将，参佐陈怀镇守松潘。第二年，进升为都督佥事，充任副总兵，协助方政镇守。又过了一年，诸番再叛，方政等人分道进讨。蒋贵率兵四千，攻破任昌大寨，会同都指挥赵得、宫聚的部队逐个讨平龙溪等三十七寨，斩首一千七百余级，投崖落水而死的不可胜数。捷报传到朝廷，蒋贵进升为都督同知，充任总兵官，佩平蛮将军印，取代方政镇守。
英宗即位后，蒋贵因为他所管的都是极边之地，奏请增加军士月粮。正统元年(1436)，他被召回行右都督。阿台入侵甘州、凉州，守边将领告急，蒋贵受命佩平虏将军印，率军征讨。贼人侵犯庄浪，都指挥江源战死，士卒死亡一百四十余人。侍郎徐日希弹劾蒋贵，朝廷意见认为蒋贵正在甘州挑选军队，势不相及，而庄浪乃是徐日希所管辖，于是责备徐日希推委罪责，而置蒋贵不问。
第二年春，谍报说敌人驻扎在贺兰山后。诏令大同总兵官方政、都指挥杨洪出大同西向，蒋贵与都督赵安出凉州塞会剿。蒋贵到达鱼儿海子，都指挥安敬说前路没有水草，便领兵退回。镇守陕西的都御史陈镒报告了这一情况，尚书王骥出京处理边务，他斩杀安敬，责成蒋贵立功。蒋贵受感动而振奋，正好朵儿只伯惧罪，接连派使者入贡，敌势稍弱，蒋贵轻骑将他击败于狼山，追到石城。其后，听说朵儿只伯到兀鲁乃这个地方依靠阿台，蒋贵率二千五百人为前锋前往袭击。副将李安阻拦他，蒋贵拔剑厉声呵斥李安说“：敢阻拦部队者死！”遂从镇夷出发，取近道直驰三天三夜，到达阿台的巢穴。阿台正在牧马，蒋贵猝然冲入马群，令士卒们用马鞭击打弓袋，使马群受惊，全部伏在地上。敌人失去马匹，挽弓步行作战。蒋贵纵马蹂击，指挥毛哈阿奋勇冲入敌阵，大败敌人。他又分兵为两翼，另派一百名骑兵登上高处为疑兵，转战八十里。正好任礼也追敌到黑泉，阿台和朵儿只伯以数骑远逃，西部边疆全被平定。三年(1438)四月，王骥向朝廷报捷，蒋贵论功被封为定西伯，食禄一千二百石，给予世袭诰券。第二年他取代任礼镇守甘肃。第三年冬，因征讨麓川蛮人思任发，将他召回。
六年(1441)，命他佩平蛮将军印，充任总兵官，与王骥率师抵达金齿。他分路进捣麓川上江寨，攻破杉木、笼山等七寨以及马鞍山象阵，他的功劳都是第一。事详《王骥传》。第二年，回师，他进封侯爵，增加禄米三百石。
八年(1443)夏，他再佩平蛮将军印，与王骥讨思任发的儿子思机发，攻破其寨。第二年，回师，他获得优厚的赏赐，每年加禄米五百石。这一战，蒋贵的儿子蒋雄乘敌人失败，率三十人深入。敌人扼住他的后路，蒋雄自刎沉入江中。赠予他怀远将军、彭城卫指挥使。
十四年(1449)正月，蒋贵去世，终年七十岁。赠泾国公，谥忠勇。
蒋贵出身于行伍，不识字，天性朴实，忘己为人，能与士卒同甘共苦。出境讨贼时，他的衣粮器械常是自己背着，不役使一人。临阵时常身先士卒，所以他所向有功。
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