二十四年(1391)，何福被授为平羌将军，征讨越州叛蛮阿资，破降之。并选择地方树立栅栏安排其部众，设置宁越堡。遂平定九名、九姓诸蛮。随后与都督茅鼎会合攻战于五开。还未出发，毕节诸蛮重又反叛，大肆抢掠屯堡，杀害官兵。何福命毕节诸卫严密防备，又召都督陶文等跟随茅鼎直捣其巢穴。擒获叛酋，将其处死，并分兵将诸蛮全部捕获，建堡设卫之后，这才赶往五开。何福请求趁此用兵征讨水西奢香。皇上不许。
三十年(1397)三月，水西蛮居宗必登作乱，何福会合顾成讨平。这年冬天，他被授为征虏左将军，协助西平侯沐春征讨麓川叛蛮刀干孟。第二年，何福与都督瞿能越过高良公山，直捣南甸，擒获其酋长刀名孟。然后回军进攻景罕寨，不下。沐春率精锐部队赶到，贼军惊溃，干孟害怕了，请求投降。不久沐春死去，蛮贼又心怀两端。这时太祖已经去世，惠帝刚刚即位，授何福为征虏将军。何福遂破擒刀干孟，降服其七万部众，并分兵攻下诸寨，麓川之地全部平定。建文元年(1399)，何福返回京城，论功时进升为都督同知。后练兵于德州，进升左都督。又与盛庸、平安合兵伐燕，在淮北战而不利，奔返。
成祖即位后，因何福是宿将，熟知兵事，而推诚任用，并将其外甥女徐氏聘为赵王妃。随即又命何福佩带征虏将军印，充任总兵官，镇守宁夏，节制山、陕、河南诸军。何福到宁夏后，宣布圣恩，招来远处之人，塞外诸部纷纷前来降附。边陲无事，何福因此请求设立驿站，屯田积粮，制定赏罚标准，作为长远之计。当时有人说他的坏话。皇上不听，并降旨褒奖慰劳他。
永乐五年(1407)八月，何福移兵镇守甘肃。何福治军极严，许多部下不以为然。皇上暗里命使臣告诫何福，要善于自卫，不要被小人中伤。六年，何福请求派京城蕃将统领迤北降人。皇上回答说“：你长期统率蕃、汉军队，惟恐势众而招来谗言。你是老将，朕推诚倚重，你不要有什么顾虑。”随后，何福请求用钱买马，选出其中的良马另外分群，设立官吏，发给印章，专门进行管理。于是马匹大量增加。永昌苑牧马自此开始。
第二年，本雅失里纠集阿鲁台将入侵，为瓦剌所败，逃往胪朐河，企图聚集诸部溃兵窥视河西。皇上诏令何福严密防备。迤北王子、国公、司徒以下十余人率所部驻扎亦集乃，请求内附。何福将此事上奏。皇上命庶子杨荣前去协助何福，其部众全部投降。何福亲自到亦集乃加以安抚，将其酋长送至京城。皇上称赞何福有功，命杨荣前往军中封何福为宁远侯，年禄一千石，并且诏令何福军中之事可先行后奏。
八年(1410)，皇上北征，召何福跟随出塞。当初，皇上因何福富于才略，对他的宠信超过其他将领。何福也善于避嫌，遇事从不独断专行。他率军镇守时曾请求选在西平侯的家乡巩昌养马，以充实畜牧。皇上回答说“：先皇时各显贵亲近之家大多允许养马，以示共享富贵。你所奏固然是为了国家，但却非待勋臣外戚之道。”因而没有采纳。其余凡是何福的请求都下令执行，对他委任甚重。可当何福随行北征时，屡次违反节度。群臣中有人揭发何福的罪状，何福更加闷闷不乐，抱有怨言。回师之后，都御史陈瑛又弹劾他。何福很害怕，便自缢而死，封爵被除。而赵王妃也随后被废。
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