至正十二年(1352)春，蕲州、黄州反元义军徐寿辉部攻陷湖广，进军江东、西。朝廷诏令卜颜铁木儿率军讨伐。卜颜铁木儿招募壮丁三千人，战舰三百艘，与屯驻于太平之湖广平章政事也先帖木儿、江西平章政事星吉、行台御史中丞蛮子海牙等一同进讨，在丁家洲大败义军，收复铜陵县、池州。卜颜铁木儿又分别遣万户普贤奴屯兵阳陵，王建中屯兵白面渡，闾儿出兵无为州，自己率镇抚不花、万户明安屯驻池口，以防上游。
不久，江州再为义军攻陷，江西行省平章政事星吉毙命，蛮子海牙及威顺王宽彻普化均被义军击溃东逃，安庆危急，遣使求援。诸将都自守其地，不肯出兵。卜颜铁木儿号令所部，收集溃散元军，解安庆之围。十三年三月，义军集兵十万攻池州，诸县响应。卜颜帖木儿与诸将商议，乘义军尚未立稳脚跟，驱军急攻，果然大败义军，平定各县之响应者。五月，双方接连战于望江、小孤山、彭泽及龙开河诸地，收复江州。七月，进兵攻克蕲州，擒义军统帅邹普泰；又进兵道士氵伏、兰溪口，攻克义军根据地黄连寨，分兵进攻两巴河，打通沿江道路。十一月，与蛮子海牙、四川行省参知政事哈临秃、左丞桑哥失里、西宁王牙罕沙、湖广左丞伯颜不花等军合兵一处。十二月攻占义军首都蕲水县，俘将相以下四百余人，徐寿辉只身逃走。
这时，丞相脱脱正统军南征，闻义军均被击破，于是传令伯颜不花征淮东，蛮子海牙守裕溪口，威顺王回镇武昌，卜颜铁木儿控扼长江。
至正十六年(1356)六月，卜颜铁木儿回军镇守池州。是年十一月卒。
卜颜铁木儿为官廉洁奉公，不徇私情，不受礼物。禀性孝顺，年幼时为叔父阿术抚养，故卜颜铁木儿侍奉其叔父如亲父。他常乘坐花马，当时称他为“花马儿平章”。
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