大顺二年(891)，观军容使杨复恭犯了罪，逃到山南，与杨守亮据守兴元反叛，李茂贞与王行瑜讨伐平定了他们。诏令以宰相徐彦若镇守兴元，李茂贞违抗诏令，推荐他的养子李继徽任兴元留后，坚持请求节旄斧钺，昭宗不得已而交给他。从此李茂贞自恃功勋放任专横，独揽兵权窥伺朝柄，大肆干预朝政，开始萌生篡位之心。不久赶走泾原节度使张球、洋州节度使杨守忠、凤州刺史满存，都占据了他们的地盘，上奏请求任他的子弟做首领，朝廷不能制止他。大臣要是上奏责备他的过错，李茂贞就上奏申辩，文词很不恭敬，奸佞邪恶之人因而依附他，于是结成朋党，朝政因而瓦解。昭宗性情刚毅，受不了他的逼迫，想讨伐他。乾宁初年，命令宰臣杜让能调集出动军队，军队还没越过境内，就被李茂贞击破。李茂贞乘胜进军屯驻在三桥，京城震动，兵士百姓奔走逃散，天子于是诛杀中尉西门重遂和李周潼等人向李茂贞道歉。李茂贞仍拥重兵不退，势将直指京城，大肆宣扬杜让能的罪过，直到杀了他才罢休。到韦昭度、李溪做宰相时，李茂贞听信崔昭纬的邪说，又诋毁韦昭度、李溪，上表说韦昭度等没有做宰相的功业，不可担任相位，不然恐怕乱了天下。诏令回答说：“军队的事情，我就交给你管理，朝廷任命宰相，就由我决定。”李茂贞又请求让王珙担任河中节度使，诏令回报说“：太原奏表先到，已批准了王珂，不能追改。”乾宁二年(895)五月，李茂贞与王行瑜、韩建领兵到京师朝拜天子，京师震惊，天子在御楼接待他们，李茂贞强硬上表请求诛杀韦昭度、李溪以告谢天下，调王珙到河中。回去时，留下他的养子李继鹏守卫京城。
这时后唐武皇上表，请求讨伐三镇以安定京城周围。这年七月，武皇的太原部队到达河中，李继鹏与中尉李景宣的儿子李继晟胁迫圣驾到凤翔，昭宗说：“太原军队未到，御驾不可轻动，我与各王固守朝廷，您们等人安定京师；如果太原部队真的来到，我可以用计谋对付他们。”李继鹏与李景宣、中尉骆全馞便焚烧东边市区，半夜喧哗叫嚷。昭宗登上承天门楼避乱，命捧日都将李云守卫楼下，李继鹏带人攻击李云。昭宗靠着楼上栏杆抚慰劝导，李继鹏拉开弓箭大叫，一箭射过来拂过昭宗的衣服，射中楼上的椽子。侍臣搀扶着昭宗下楼回宫，李继鹏就放火攻击宫门。昭宗召集各王商量出路，李云上奏说：“事情危急了，请暂时到我帐营中避避。”李云便与扈跸都将李君庆保护昭宗出了启夏门，停驻华严寺。到天黑，逃到南山的莎城，住在石门山上的佛寺中。这一月，武皇到达渭水北岸，派副使王瑰奉表到天子暂驻的地方，昭宗任武皇为行营都统，进攻讨伐州、岐下。李茂贞害怕了，斩了李继鹏、李继晟，上表请求处罚，昭宗原谅了他，武皇说“：不杀了李茂贞，京城四周不得安宁。”这时依附李茂贞的人上奏说“：要是太原军队全部杀尽州、岐下部队，他们必将进入京城四周，京城的患难将没有停止之日。”于是诏令武皇与李茂贞和解。到王行瑜被杀，武皇回师，李茂贞怨恨骄横又像以前一样。
第二年五月，诏令任李茂贞为东川节度使。又令通王、覃王在京城统领禁军，如果李茂贞违抗诏令，就讨伐他。李茂贞害怕，准备赴任。王室军队到兴平时，夜里自己受惊溃散，李茂贞趁机攻击他们，王室军队大败。天子车驾匆忙逃到华州，李茂贞部队因而进犯京师，焚烧宫殿，大肆抢劫街市后撤走，从此长安宫庭全变成废墟了。四年，昭宗又命宰臣孙翭领军进讨，韩建劝谏而止，命李茂贞上表章洗刷罪责。光化年间，加封李茂贞为尚书令、岐王，令他儿子李继筠领兵守卫京师。
天复元年(901)十月，后梁太祖进攻同州、华州，势逼京城。十一月六日，李继筠与中尉韩全诲将昭宗劫持到凤翔，李茂贞就与韩全诲伪造诏令向天下征兵，准备讨伐梁太祖。宰相崔裔召梁太祖领四镇的兵力驻扎在岐下，层层战壕重重堡垒围住李茂贞。三年，李茂贞的山南各州全被王建攻陷，泾、原、秦、陇、、、延、夏等州都投降了汴梁。李茂贞独守孤城，里外援助断绝，于是恭送天子车驾回京，向汴梁求和，立即砍下韩全诲等二十人的头送给梁太祖。从此兵力耗尽，一蹶不振，又怕梁太祖再次讨伐他，就请求辞退中书令一职，昭宗同意了。到梁太祖建立年号，李茂贞与王建在太原会合兵力，想恢复势力，后来终未成功。李茂贞占据的地方濒危狭小，不能实现篡权称帝的心愿，只建起岐王府，设置天官官署，将妻子看作皇后，甩响鞭梢摇动羽扇，宣读辞令，全如君王的礼仪，但还是遵守昭宗的年号纪元。李茂贞形如老鼠，颇多机智谋略，用兵打仗的事，一经耳闻眼见，就不会忘记。性格极宽宏，有个叫符道昭的部下将领，有人诬告他谋反，李茂贞亲自到符道昭家里，撤掉自己的卫士，熟睡了一夜而回。军士中有相斗而投诉的，李茂贞说：“吃你们令公一碗饣乇，与你们和解。”遂使上下都服他。特别尽心侍奉他母亲，母亲去世，李茂贞哀痛伤身几乎死掉，听到的人都赞扬他。但统率军队治理兵士，完全没有纪律，要吃饭就往厨房跑，常常坐在地上，里外管钥匙的人，也叫作司空太保，与那周亚夫细柳营、大树将军冯异的威名，差得远了。到后唐庄宗灭了后梁时，李茂贞自称叔父，写信祝贺他。当听说庄宗进了洛阳，又害怕不安，才上表称臣，接着派他儿子李继日严朝拜，庄宗诏令李茂贞仍任原官，进封为秦王，所赐诏令不称他名字。又因李茂贞是望重故老，特别加以优待礼遇。到他病重时，派宫中使者赐给医药，致以问候。同光二年(924)夏四月去世，年六十九岁。谥号叫忠敬。
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